Foi no final do século XV que o rei D. Manuel decide que se construa uma igreja à confraria da Santa Casa da Misericórdia no Porto, já instituída em Lisboa. Esta primeira teria rasgos do gótico tardio e renascentistas. Desta primeira igreja resta o altar-mor, que em parte se inspira no tramo do altar do mosteiro dos Jerónimos.
Já no século XVII, a igreja é restaurada e interiormente revestida de azulejos vindos de Lisboa, dos quais poucos restam. No século seguinte, a igreja que ameaçava ruína foi reedificada com a ajuda de Nicolau Nasoni, sendo esta a que nos chega aos dias de hoje com uma das fachadas mais cénicas de todo o Porto. O seu estilo apresenta traços do barroco e rococó, e o interior conta também com algum neoclássico.
Em 2015 abriu o Museu da Misericórdia do Porto no edifício que foi, até anos antes, a sua sede e daí houve uma abertura ao público do espólio da misericórdia, e parte da exposição passou a ser o coro, a nave e outras partes da igreja agora também possíveis de visitar.
Curiosidade: Em 1621 a fachada terá sido reconstruída por causa de um relâmpago que a terá feito desmoronar.
